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Bioequivalencia en el “mundo real”

ANÁLISIS
Alfonso Domínguez-Gil Hurlé, Catedrático Emérito de la Universidad de Salamanca

Para F. Goodside1, «uno de los principales desafíos en el desarrollo de nuevos medicamentos y en su utilización clínica es la variabilidad entre los pacientes que afecta a la eficacia y/o seguridad de los tratamientos». Este problema, que tiene una importante repercusión clínica, ya había sido referido por el prestigiosomédico canadiense William Osler hace 170 años y quedó reflejado en su conocida sentencia: «la medicina es una ciencia de incertidumbre y un arte de probabilidad». En la actualidad se trata de implantar la Medicina 5P: preventiva, predictiva, personalizada, participativa y poblacional.

La respuesta terapéutica individual a un tratamiento farmacológico es una característica altamente variable y multifactorial. El resultado fenotípico es la consecuencia de la influencia de diversos componentes: la farmacocinética, que incluye absorción, distribución, metabolismo y excreción; la farmacodinamia, que incluye el estado y localización de la diana farmacológica, la tolerancia, la resistencia, las interacciones; y las condiciones fisiológicas y patológicas del paciente como la edad, el estado de la función hepática y renal, el perfil genético, etc.

Los cambios en uno o varios procesos cinéticos provocan, inevitablemente, una modificación de la biodisponibilidad. Sus consecuencias clínicas están condiciona- das por la relación entre la farmacocinética y la respuesta (eficacia y seguridad) que ha sido establecida para muchos medicamentos y que se ha incorporado definitivamente a la investigación farmacológica.

En el caso de los medicamentos genéricos, la biodisponibilidad puede cambiar por efecto de diferentes factores pero la bioequivalencia, en relación con el medicamento de marca, evaluada en las mismas condiciones, permanece invariable.

“La respuesta terapéutica individual a un tratamiento farmacológico es una característica altamente variable y multifactorial”

Aunque el ensayo clínico controlado se mantiene como “patrón oro” de la terapéutica farmacológica, las agencias reguladoras han desarrollado diferentes estrategias para conocer la efectividad clínica de los medicamentos en las condiciones habituales de uso en la práctica asistencial. Entre ellas destacan: el análisis de subgrupos de población (‘Guideline on the Investigation of Subgroups in Confirmatory Clinical Trials’. EMA, 2014) y la evidencia en el “mundo real” (‘Use of Real World Evidence to Support Regulatory Decision Making for Medical Devices’. FDA, 2017). Ya existe experiencia en estudios clínicos de medicamentos en el “mundo real” como ‘The Salford Lung Study’ (2015), y ‘Sanofi´s diabetes drug Toujeo®’ (2015). En ambos casos se ha demostrado la mayor efectividad en el “mundo real” de las alternativas terapéuticas ensayadas.

Criterios de bioequivalencia

El ensayo de bioequivalencia es un experimento controlado que representa una etapa reconocida en el desarrollo del método científico para establecer, analogía o diferencia, entre la biodisponibilidad de un medicamento test y un medicamento de referencia. Los estudios de bioequivalencia se realizan principalmente en voluntarios sanos y representan un modelo para comparar el perfil biofarmacéutico de dos formulaciones. De esta forma, se reduce el número de variables que pueden afectar a la biodisponibilidad y enmascarar el efecto de los cambios atribuidos a las formulaciones. No se trata, por tanto, de simular la utilización clínica del medicamento sino de un experimento en el que se controlan factores que afectan a la biodisponibilidad.

A pesar de estos argumentos, se han promovido iniciativas para comprobar si el criterio de bioequivalencia se cumplía también en pacientes con un diagnóstico establecido y que son tratados de acuerdo con la práctica clínica habitual.

La FDA, en colaboración con instituciones académicas y hospitalarias, desarrolló recientemente diferentes proyectos que tratan de confirmar la validez de los criterios de bioequivalencia en pacientes tratados con medicamentos que presen- tan estrecho margen terapéutico, como antiepilépticos e inmunosupresores. Se trata de medicamentos considerados no intercambiables en España y que precisan, en muchos casos, una individualización de la dosificación apoyada en criterios farmacocinéticos. La monitorización terapéutica es, desde hace años, una práctica habitual e imprescindible para la optimización de los tratamientos con riesgo potencial de toxicidad y no invalida, en absoluto, la utilización de los medicamentos genéricos.

En 2016 la Asociación Americana de Epilepsia (AAE) hizo público un documento aclarando su nueva posición en relación con la sustitución por EFG de los medicamentos antiepilépticos. Esta sustitución ha sido ampliamente criticada desde hace décadas por varias sociedades científicas nacionales e internacionales. Los estudios BEEP y EQUIGEN promovidos por la FDA confirman que se cumplen los criterios de bioequivalencia también en pacientes diagnosticados de epilepsia en las condiciones habituales de la práctica clínica. La AAE reconoce la calidad en el diseño y desarrollo de estos estudios llegando a afirmar: «los estándares de la FDA para los estudios de bioequivalencia son apropiados para los pacientes epilépticos». El documento de la AAE reconoce que muchos prescriptores desconocían el significado real de los límites de bioequivalencia. En algunos casos se tenía el convencimiento que estos límites se referían al contenido en principio activo que podría oscilar entre el 80% y el 125%.

En 2017, la Universidad de Maastricht publicó el documento ‘Towards Understanding Interchangeability of Generic Drugs’ referencia de lectura obligada para los profesionales sanitarios interesados en este tema.

Inmunosupresores

En el caso de los inmunosupresores se han planteado mayores dificultades debido a los resultados de algunos estudios clínicos realizados, especialmente con tacrolimus. En varios casos se confirmaba que varios genéricos no eran bioequivalentes con el medicamento de referencia (Prograf®). En realidad se trataba de “falsos genéricos” con baja calidad farmacéutica producidos en algunos países como México, Corea, etc. Estos medicamentos presentaban valores inaceptables de potencia, pureza y velocidad de disolución.

En la última década, varias sociedades médicas publicaron documentos que adoptaban una posición crítica contra los genéricos de inmunosupresores y rechazan la validez de los estudios de bioequivalencia para este grupo de medicamentos. En España se publicó en 2012 el ‘Documento de consenso sobre la sustitución de inmunosupresores de estrecho margen terapéutico por genéricos’, informe que presentaba errores de concepto, interpretaciones inapropiadas y contenidos confusos, y que fue sometido a un análisis crítico (A Domínguez-Gil, MJ García. ‘Industria Farmacéutica nº 170’, 2012: 64-9).

“En los genéricos, la bioequivalencia, en relación con el medicamento de marca, evaluada en las mismas condiciones, permanece invariable”

En 2015, la Sociedad Americana de Trasplantes, en colaboración con la FDA, demostró, en pacientes estables trasplantados de hígado y riñón, la bioequivalencia de los genéricos de tacrolimus utilizando Prograf® como medicamente de referencia. Recientemente ha con- firmado estos resultados en pacientes de novo trasplantados de riñón, no encontrándose diferencias significativas en la farmacocinética y en la eficacia/ seguridad entre Prograf® y TacHexal®, un genérico de tacrolimus.

Los genéricos de inmunosupresores autorizados en Europa cumplen los criterios establecidos para asegurar la bioequivalencia con los medicamentos innovadores cuya patente ha expirado. En consecuencia, pueden ser utilizados en la práctica clínica aunque tengan, en España, la calificación de medicamentos no intercambiables. La mayoría de los inmunosupresores, tanto innovadores como genéricos, requieren un control sistemático de las concentraciones plasmáticas para prevenir el rechazo del órgano trasplantado o los efectos adversos por sobredosificación.

Sirolimus (2014) y everolimus (2017) dos agentes inmunosupresores han sido incorporados por la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) a la ‘Product-Specific Bioequivalence Guideline’ indicando que los estudios de bioequivalencia para sus genéricos se realicen en voluntarios sanos con un margen del intervalo de confianza 90% para el área bajo la curva de niveles plasmáticos de 90-111,1.

La evidencia acumulada hasta ahora con- firma que la bioequivalencia es independiente del diagnóstico y gravedad de la enfermedad, de la edad y perfil genético del paciente y de las interacciones con alimentos o a la asociación.

1. Office of Translational Sciences (Agencia Norteamericana del Medicamento, FDA por sus siglas en inglés).

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